第07版:医述

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2019年04月21日 星期日

 
 

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试管婴儿不是包治百病,但可治疗的范围扩大了

星期日周刊记者 顾 筝

匡延平在临床工作中,每天都会碰到稀奇古怪的问题。“每一个都能成为我们的科研课题,但真正要研究出来,还要有一些运气。”

采访对象:匡延平  职业:第九人民医院辅助生殖科主任医师

13年前的未解之谜

中午十二点,上午的门诊已结束。挂了下午门诊号的人已等在第九人民医院辅助生殖科门口,狭窄的走廊上两排座位都已坐满。

自1988年,我国内地第一例试管婴儿在北京呱呱坠地以来,经过30多年的发展,中国内地的辅助生殖技术发展迅速,应用范围和技术水平接近国际先进水平。各大医院也成立相应科室开展辅助生殖。

由于联合了复旦大学生命科学院的王磊团队,所以第九人民医院辅助生殖科更为关注卵子、受精、胚胎发育过程中异常现象的遗传学机制,在临床发现问题后,会通过大量实验室的科学研究来探明究竟是什么原因造成的。

最近,一个在16年前就困扰第九人民医院辅助生殖科主任匡延平的问题刚被解答。

2003年,艾红(化名)来看匡延平门诊。她说自己多年不孕,有月经紊乱的问题,当地医院医生认为她是多囊卵巢综合症,可治疗了很久,依然没有怀孕。

走进辅助生殖科的很多是类似艾红的所谓不明原因不孕的患者,即通过常规检查发现女方输卵管通畅、排卵正常、男方精子正常,但就是结婚多年不能怀孕。而在进行了试管婴儿之后,问题才可能显现出来,有的是受精问题,有的是胚胎发育问题。由于全国各地的疑难病人转诊到上海九院辅助生殖科,“我们每天都会在临床上发现各种各样的问题,但大部分原因未明。”匡延平说。

就像艾红,取卵之后发现她的卵子成熟度、形态都没有问题,做受精检查时也没有异常,受精很好。但是在准备做移植时,发现所有的卵子胞浆浓缩在一起,位于细胞中央。

匡延平很惊讶,这是一个从来没碰到过的现象,医疗文献上没有类似的报道。他仔细检查了同一天所有取卵的病人,其他人的胚胎没有问题;他又检查了培养箱的质控,也没有问题,排除了实验室错误。

明确下来是病人本身的原因后,接下去要确定是卵子还是精子的问题。匡延平让艾红丈夫冷冻了一份精液,用其他病人体外成熟的废弃卵做显微受精,受精卵没有死亡,排除了精子问题。

虽然经过层层筛查查找出问题出在卵子上,但由于当时研究手段有限,更进一步的追根溯源没有再进行,也没有解决方案。

卵子死亡

艾红的事情一直记挂在匡延平心上,他很想弄明白到底怎么回事。他不断地和实验室的同事讲这个案例,让他们多加留心,如果再碰到类似的病人,一定要告诉他。

13年的时光就这样倏忽而过,2016年11月,实验室的同事发了几张照片给匡延平,受精卵的变化和2003年艾红的情况一模一样。

新病例的出现,是研究这个疾病的绝佳机会。匡延平团队和王磊团队对患者进行了详细的家系调查,发现她的姑姑也不能生育。他们请远在异地的患者姑姑寄来血液样本,检测之后,锁定为PANX 1基因突变。

查找出了问题原因,再去验证。他们又回头对艾红进行测定,发现是同样的基因突变。之后,匡延平又看到其他一些卵子畸形怪状的照片,经过对患者的检查,发现都有PANX 1基因突变,而表现的形式都是卵子取出来后胞浆皱缩,不能受精,或者受精后死亡。

匡延平及其合作者把这种疾病命名为“卵子死亡”。他们在国外的医学杂志上发表自己的研究成果,指出人PANX 1基因突变导致了卵子死亡,其机制是突变导致离子通道开放,胞浆内物质外流。

“以前碰到这样的情况,我们只能知道是卵子有问题,但束手无策。我们必须要知道发病机制,才能找出解决办法。像我们现在知道卵子死亡是离子通道出了问题,而调节离子通道的药物有很多,在不久的将来,我们应该就会有办法来解决这一问题。”

可治疗的范围扩大了

生育是非常复杂的问题,涉及精子卵子的发育、精子卵子胚胎的运输、排卵,受精,胚胎发育,胚胎种植等等生命过程。任何一个环节出现问题,就会导致不孕。所以不孕症病因极其复杂。

匡延平在临床工作中,每天都会碰到稀奇古怪的问题。“每一个都能成为我们的科研课题,但真正要研究出来,还要有一些运气。”匡延平介绍说,科学界对胚胎发育所遇到的问题,如反复胚胎差,所知甚少。但是在他的工作生涯中,已亲身经历了辅助生殖技术的巨大发展。

1995年,当匡延平进入辅助生殖领域时,很多同行不太理解他的选择。因为那时辅助生殖在中国内地才刚起步,成功率很低,病人很少,大家都看不出这个行业能有什么前途。

经过20多年的发展,在辅助生殖科门口排队等待的患者越来越多。

“试管婴儿并不能包治百病,但有些问题以前不能治疗的,现在能治疗了,可治疗的范围扩大了。”

在匡延平刚做试管婴儿工作时,如果男方通过睾丸穿刺不能获得精子,那么就无法再进行治疗了,只能通过他人捐精的方式让患者夫妻拥有孩子。

而现在,如果睾丸穿刺没有精子,还可以通过显微取精的方式,慢慢寻找到一两条精子。此时需要稀少精子冷冻技术做支撑,普通精子库在冷冻精子之后,只能达到存活率30%。但对于无精症患者来说,找到的精子非常珍贵,一条都不能浪费。怎么保存?匡延平团队通过研究,把它们存放于微小的液滴中,保持几乎百分之百的存活率。

匡延平曾碰到过一对生育条件“很贫瘠”的夫妇,丈夫是无精症,只取到3条精子,妻子只取到一个卵。但就是因为有完好的精子保存技术,这对夫妻通过试管婴儿技术顺利怀孕了。

还有一些患者已经过多方周转。他们有的在常规检查中一切正常,有的被误诊为输卵管不通,做了手术,但始终无法怀孕。等到做试管婴儿之时,才会发现,受精过程发生异常。到底是什么原因导致无法受精,是卵子的原因,还是精子原因?

受精障碍的原因有很多,医生和科研人员循序渐进地在解惑。匡延平团队和王磊团队在前几年的研究中找出了其中一种由于基因WEE2突变导致的卵子受精障碍。在揭示致病机制后,可以针对患者卵子进行分子干预,为未来患者的精准治疗奠定基础。

有时,光是找出原因,就已经解决了患者的困境。

1990年代起,国际上陆续报道了一系列病例:一些不孕女性接受多次辅助生殖治疗,但均以失败告终。她们共同的特点是卵子成熟障碍:始终无法获得成熟的卵子。这个临床表型背后的遗传学因素及机制,一直未知。

后来匡延平团队和王磊团队合作,通过一系列研究发现TUBB8基因突变和30%卵子成熟障碍有关,虽然病因明确了,但目前并没有治疗方法。

“发现发病机制之后,我们就可以明确告诉TUBB8突变的病人,目前没有办法治疗,建议她去借卵。这样患者就不用再到处折腾,承受生理和心理上的痛苦和压力了。”

匡延平觉得从事辅助生殖研究的这20多年中,每一天都在更新自己的知识体系,虽然未知的世界在慢慢开启大门,但还是有很多目前没有方向,没有答案的问题。

匡延平曾碰到过这样一名患者,她在当地医院做过6次试管婴儿,可是胚胎发育到一定时间就不好了。

六次失败之后,患者根据他人推荐到第九人民医院来做试管婴儿,做了三次,只得到一个胚胎,移植后没有怀孕。等到走进匡延平诊室的时候,患者神情憔悴,但仍想抓住机会试试。在匡延平这里,一开始做了两次试管婴儿,仍然以失败告终。等到第三次,匡延平换了一个策略:没有让胚胎在体外培养液里多放置时间,而是尽快移植到体内。他的理念是,在培养液里发育的不好的胚胎,移植到体内,不一定会不好。

这一次,居然成功了,患者生下了一个很健康的孩子。

说到这个病例,匡延平坦承:“说实话,我们到现在都不知道是什么问题,也没有查出原因。”

还有太多未知等着人们去探究。

匡延平

上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科主任,主任医师,医学博士,博士生导师。中国康复医学会生殖健康专业委员会主任委员中国医促会生殖医学分会副主任委员。

发明了孕激素控制排卵技术(PPOS)、二次刺激(被国际同行命名为“上海方法”)

在疑难、罕见病研究方面有诸多贡献:和复旦大学王磊团队合作,发现卵子成熟障碍、卵子受精障碍、卵子死亡等疾病的分子遗传机制。

 

 

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